Nieuwe ontwikkelingen

Nieuwe ontwikkelingen in het vitamine B12 onderzoek

I: Een nieuwe 13C ademanalyse test om vitamine B12 tekort aan te tonen: een groeiend en slecht gediagnosticeerd volksgezondheidsprobleem.
 

II: Supplementair foliumzuur en vitamine B12 gelinkt aan kanker
Over hoe we soms blind achter dubbelblind gecontroleerde studies aanhollen

 


I: A new 13C breath test to detect vitamin B12 deficiency: a prevalent and poorly diagnosed health problem, David A Wagner et al, University of Florida
IOP Publishing – Journal of Breath Research, published 23 juni 2011

Een nieuwe 13C ademanalyse test om vitamine B12 tekort aan te tonen: een groeiend en slecht gediagnosticeerd volksgezondheidsprobleem.

Samenvatting
Vitamine B12 tekort doet zich voor als een groeiend probleem binnen de volksgezondheid. De meest gebruikelijke diagnostische tests zijn beperkt in trefzekerheid, in sensitiviteit en zijn niet specifiek genoeg om een vit.B12 tekort aan te tonen. Het doel van dit onderzoek was om een eenvoudige B12 Ademhalings-test (B12 Breath Test, BBT) te ontwikkelen waarmee meer trefzeker de vitamine B12 status van een patiënt onderzocht kan worden als een alternatief voor de gebruikelijke laboratorium bepalingen. De BBT is gebaseerd op het metabolisme van Natrium 1- 13C-propionaat naar 13CO2 waarvoor vitamine B12 als cofactor benodigd is. Eerst hebben we de BBT vergeleken met de gebruikelijke diagnostische onderzoeken bij 58 proefpersonen. De proefpersonen ondergingen een tweede BBT 1-3 dagen na het eerste onderzoek om de reproduceerbaarheid van de testresultaten te evalueren. De propionaat dosering, de periodes van vasten en de verzamelperiodes werden achtereenvolgens vergeleken. De dosis Natrium 1-13C-propionaat (10-50mg) gaven equivalente resultaten terwijl een periode van 8 uur vasten essentieel was. Statistische analyse onthulde dat de tijden waarop de ademmonsters genomen moesten worden teruggebracht kon worden naar juist het ideale minimum van twee keer na 10 en na 20 minuten na de propionaat toediening. Tevens hebben we de incidentie vastgesteld van vitamine B12 tekort m.b.v de BBT bij 119 patiënten met chronische pancreatitis, de ziekte van Crohn, overgroei van bacteriën in de dunne darm en proefpersonen ouder dan 65 jaar. De resultaten van de BBT kwamen overeen met de bevindingen van publicaties uit het verleden die aantoonden dat vitamine B12 tekort vaker voorkomt  bij deze categorieën van patiënten. De BBT kan mogelijk een niet invasief, accuraat, betrouwbaar en reproduceerbaar (en goedkope) diagnostische test zijn bij klinisch onderzoek.

Top

Gevolgde procedure:
102 Proefpersonen met een hoog risico op Vit.B12 tekort lieten ze eerst meer dan 8 uren vasten. De BBT bestaat erin dat dan een orale dosis van 25 mg Natrium 1- 13C-propionaat wordt toegediend. Er worden drie ademmonster analyses gedaan 5 minuten voor de dosis en 10 en 20 minuten na de dosis. De BBT werd als afwijkend beschouwd als bij de proefpersonen één of beide monsters na de dosis minder dan 42% van het gemetaboliseerde propionaat per uur bevatten. De afwijkende proefpersonen werden behandeld met een dagelijkse dosis van 1000 mcg cyanocobalamine gedurende 5 dagen . Daarna werd de BBT herhaald. 7 van de 11 afwijkende proefpersonen vertoonden daarna een normale BBT.

Mijn reactie
Dit is een zeer belangrijk onderzoek voor het verkrijgen van veel meer aandacht voor het gigantische volksgezondheidsprobleem van het vitamine B12 tekort. Gelukkig krijgt het in Amerika aandacht om een makkelijke en goedkope en veel betrouwbaardere test te ontwerpen om patiënten met vit.B12 tekort mee te kunnen opsporen. Laat ik eens op een rijtje zetten wat dit artikel allemaal voor gedachten bij mij oproept.

De titel geeft een bevestiging van het feit dat M.Addisson-Biermer (vit.B12 tekort) een groeiend probleem is dat nu nog te vaak niet wordt opgemerkt. Kennelijk zijn ook de onderzoekers ervan overtuigd dat de huidige onderzoeken niet betrouwbaar genoeg zijn anders steek je niet zoveel energie in het ontwikkelen van een nieuwe testvorm.

Top

Dat ze het zoeken in een ademmonster analyse vind ik een prachtig idee omdat je hiermee wellicht een meting doet op een niveau dat veel dichter ligt bij cel- of weefselniveau dan een bloedanalyse. Juist omdat Homocysteïne en Methylmalonzuur bepalingen in het bloed (of urine) heel duur zijn en ook (grote) beperkingen kennen in de betrouwbaarheid van de uitslagen zijn ze op zoek gegaan naar een eenvoudige en goedkope test. Die denken ze gevonden te hebben ook al geven ze aan dat er eerst nog veel onderzoek gedaan zal moeten worden.

Ik vind het heel jammer dat de onderzoekers de voor vitamine B12 verdachte proefpersonen behandelden met cyanocobalamine omdat uit mijn observationele analyse van 540 behandelde patiënten is gebleken dat de totale behandel resultaten aanmerkelijk verbeteren als je behandelt met methylcobalamine en adenosylcobalamine (in combinatie met foliumzuur), waarvan bekend is dat het de enige effectieve vormen zijn van vitamine B12. Veel patiënten in mijn onderzoek blijken hydroxocobalamine niet te kunnen omzetten in de twee effectieve vormen. In Nederland hebben we weinig of geen ervaring met het gebruik van cyanocobalamine (in België wordt het wel standaard gebruikt). Ik heb er vooralsnog een sterk antigevoel bij ook al heb ik er zelf geen ervaring mee. Maar het is nog altijd feit dat in Nederlandse ziekenhuizen hydroxocobalamine in hoge doses gespoten wordt bij een patiënt met een cyanide vergiftiging. De hydroxylgroep aan de cobalamine is zo licht gebonden dat hij makkelijk loslaat zodat de cyanide moleculen zich aan de cobalamine kunnen hechten. De binding van de cyanidegroep aan het cobalamine schijnt zo stevig te zijn dat hij liever niet meer loslaat en de cyanocobalamine via de nieren redelijk snel kan worden uitgescheiden. Een kennelijk nog altijd probate manier van het oplossen van een cyanide vergiftiging. Maar hiermee is aangetoond dat de cyanide groep niet graag loslaat dus dat je veel cyanocobalamine gewoon ongebruikt weer uitplast. Er wordt kennelijk nog altijd graag met cyanocobalamine gewerkt omdat het één van de meest stabiele en meest goedkope vormen van vitamine B12 is.

In dit onderzoek kregen 7 van de 11 verdachte proefpersonen een normale BBT na toediening van cyanocobalamine. Het zou mij niet verbazen als uit onderzoek zou gaan blijken dat 11 van de 11 proefpersonen zouden verbeteren na toediening van methylcobalamine en adenosylcobalamine in combinatie met foliumzuur.

Top

Laten wij hopen dat de BBT ook in Nederland snel zal worden opgepikt zodat steeds meer artsen in de verleiding zullen komen om een eenvoudige en goedkope analyse te laten doen bij alle patiënten met chronische klachten. Zo zullen hopelijk veel meer patiënten kunnen worden opgespoord en krijgen we vanzelf meer zicht op de validiteit van deze nieuwe BBT.

 

II: Supplementair foliumzuur en vitamine B12 gelinkt aan kanker

Over hoe we soms blind achter dubbelblind gecontroleerde studies aanhollen

Ik krijg regelmatig reacties van patiënten die bezorgd zijn over het bericht dat foliumzuur en vitamine B12 suppletie in verband gebracht wordt met een verhoogd risico op het krijgen van kanker. De eerste gedachte die ik hier bij kreeg was: daar kan ik me helemaal niets bij voorstellen.

Vervolgens ben ik gaan uitzoeken waar deze verdenking op gebaseerd is. Er blijkt een publicatie geweest te zijn in JAMA in 2009 (http://jama.ama-assn.org/content/302/19/2119.short)  waarin gerapporteerd wordt over twee grote dubbelblind gerandomiseerde studies in Noorwegen waarbij foliumzuur gesuppleerd werd samen met vitamine B12, of hetzelfde met vitamine B6 40 mg/dag of placebo om het effect op angina pectoris klachten te onderzoeken.

Top

Methode
Het betreft twee dubbelblinde, gerandomizeerde studies met vier armen met elk ongeveer 1700 patiënten, die volgende medicatie kregen:

o foliumzuur 800 µg met vitamine B12 400 µg
o foliumzuur 800 µg, vitamine B12 400 µg en vitamine B6 40 mg/dag
o vitamine B6 40 mg/dag
o of placebo
Er was een gemiddelde behandelingsduur van 3 jaar en nog eens ongeveer dezelfde post-trial opvolging.

Daarbij stelde men vast dat:
het risico op het krijgen van kanker steeg van 8,4% naar 10,0%.
de kankerspecifieke mortaliteit steeg van 2.9% naar 4.0%
de mortaliteit in het algemeen steeg van 13.8% naar 16.1%

Dit was vooral te wijten aan een verhoogde incidentie van longkanker bij patiënten die B12/foliumzuur kregen.

Zoals reeds bleek uit vorige studies was er, ondanks een verlaging van het homocysteïne, geen positief cardiovasculair effect in deze studies.

Deze gegevens zijn terug te vinden op een pagina van de site: www.journalclubnl.wordpress.com onder de volgende link:
http://journalclubnl.wordpress.com/2009/12/20/supplementair-folaat-en-b12-gelinkt-aan-kanker/

Mijn visie op deze feiten: ik denk dat hier de onderzoeksresultaten onjuist geïnterpreteerd worden
De feiten lijken voor zich te spreken en je zou hieruit moeten concluderen dat foliumzuur en vitamine B12 suppletie tot een verhoogd risico op het krijgen van (long)kanker leidt. Toch waag ik het om deze conclusie ernstig te betwijfelen. Ik zal uitleggen waar ik het lef vandaan haal. Ik moet daarvoor een aantal argumenten op een rijtje zetten.
 

Argument 1:
Wij leerden vroeger al op de universiteit dat het een kunstfout is om foliumzuur te suppleren bij iemand met een aangetoond tekort als je tegelijkertijd een vitamine B12 tekort over het hoofd ziet. Dit zou betekenen dat je de patiënt dan niet alleen niet helpt maar alleen maar verder van huis brengt. Dat wordt in de medische wereld een kunstfout genoemd.

 
Argument 2:
Vitamine B12 tekort komt veel vaker voor dan nu wordt aangetoond. Serieuze schattingen zijn dat 10-20% van alle mensen een vitamine B12 tekort hebben die dat nu meestal nog niet weten. Uit een onderzoek van een geriater in opleiding bleek dat 62% van alle geriatrische patiënten een vitamine B12 tekort hebben.
 

Argument 3:
In de Nederlandse vertaling van het boek: Could it be B12!?, Is het misschien vitamine B12 van Sally Pacholok en Jeffrey Stuart wordt beschreven dat vitamine B12 tekort nu ook in verband gebracht wordt met een verhoogd risico op het krijgen van kanker. Dit nieuwe feit heb ik zelf in mijn praktijk nog niet kunnen waarnemen. Het ligt eigenlijk ook wel voor de hand als je beseft dat vit.B12 tekort ook heel vaak leidt tot een falende afweer tegen infectieziekten. Dan is het niet zo vreemd dat het functioneren van de killercellen (die normaal kankercellen onschadelijk moeten maken) ook achteruit gaat.


Argument 4:
Uit de uitgebreide observationele analyse die ik in mijn praktijk gedaan heb onder 540 behandelde vitamine B12 (tekort) patiënten en de waarnemingen die ik deed bij de behandeling van inmiddels meer dan 4000 patiënten heb ik ontdekt dat de resultaten het beste zijn als je zowel methylcobalamine (MB12) suppleert als adenosylcobalamine(AB12) in combinatie met foliumzuur (FZ) in voldoende hoge doseringen.

Top

Als ik deze vier argumenten samen neem dan kan ik niet anders dan veronderstellen dat het verhoogde kanker risico in de Noorse studies heel goed toe te schrijven is aan het feit dat er vooral Foliumzuur werd gesuppleerd (800mcg) met veel minder vitamine B12 (400mcg) en dan ook nog in de verkeerde vorm (hydroxocobalamine, HB12). Mijn ervaringen zijn talrijk waarbij ik patiënten heb behandeld die eerst alleen HB12 gespoten kregen en die daarop wel wat verbeterden. Maar zij verbeterden veel sterker na toediening van MB12 en AB12 met FZ. Het verhoogd optreden van (long)kanker kan heel goed ontstaan bij mensen die al een vit.B12 tekort hadden en je brengt deze mensen dan onbewust en onbedoeld in de valkuil die onder argument 1 als kunstfout staat beschreven. Bovendien is het mij nog niet opgevallen dat onder de grote populatie van meer dan 4000 patiënten die ik de afgelopen vijf jaar behandelde meer kanker ben gaan zien.

Als je de feiten uit de Noorse studies dus te oppervlakkig benadert dan is de kans groot dat er verkeerde conclusies aan verbonden worden. Ik heb voor mezelf ondertussen dus geen enkele reden om de behandeling van patiënten met een vitamine B12 tekort te veranderen. Ik houd dus vast aan het gegeven dat je nooit teveel Foliumzuur kunt geven mits je tenminste altijd ook het evt. bestaande vitamine B12 tekort op de juiste wijze aanvult. Want als je de ontbeerde vitamine B12 aanvult dan gaat de machinerie weer beter draaien en wordt ook de Foliumzuurbehoefte evenredig groter. En dan wordt ook de afweer tegen kanker juist eerder hersteld dan ondermijnd.

Deze hele kwestie is in mijn ogen een prachtig voorbeeld van hoe je onderzoeksresultaten die een dubbelblind gecontroleerde studie opleveren verkeerd kunt interpreteren. Terwijl de DBCT’s in de reguliere wetenschap het grote stokpaard is waar we soms ook (dubbel) blind achteraan kunnen hollen. Ik heb vele honderden keren de prachtige resultaten met eigen ogen kunnen aanschouwen sinds mijn N=540 studie, die weliswaar niet blind is verlopen. Zowel de patiënt als ik hadden hoge verwachtingen van de vitamine B12 suppletie waardoor er ongetwijfeld ook placebo-effecten hebben meegespeeld. Maar zovele patiënten zowel als ik zelf zijn er absoluut van overtuigd dat de vit.B12 suppletie vele blijvende positieve effecten teweeg heeft gebracht. Moge dit bericht een warm pleidooi zijn voor het in ere herstellen van N= X studies waarbij de klinische blik van de dokter weer een rol van betekenis kan vervullen in de medische wetenschap.

Hans Reijnen, arts, n.p.

Top                                                    Home